Jak dokładnie CBD oddziaływuje na układ endokannabinoidowy

Jak dokładnie CBD oddziaływuje na układ endokannabinoidowy

Podstawowy mechanizm oddziaływania kannabinoidów na ludzki organizm wydaje się dość dobrze znany. Ot, kannabinoidy oddziaływują na układ endokannabinoidowy, a ten już reguluje co trzeba (ciśnienie, apetyt, sen, odczuwanie bólu…). W teorii brzmi dobrze, w praktyce jednak związek roślinnych kannabinoidów z receptorami jest dużo bardziej skomplikowany. Jeżeli skupimy się na najbardziej nas interesującym kannabidiolu, szybko odkrywamy, że nie tylko oddziaływuje on również na inne układy, ale i sama kwestia bezpośredniego oddziaływania CBD na receptory układu endokannabinoidowego jest problematyczna. Dzisiaj przyjrzymy się nieco dokładniej skomplikowanemu oddziaływaniu najważniejszego z kannabinoidów konopi na nasz organizm. Po raz kolejny okaże się, jak złożone i wielowymiarowe może być dobroczynne oddziaływanie CBD.

Klucze i zamki, czyli podstawy

Zacznijmy od przypomnienia podstaw działania kannabinoidów na organizm człowieka (i nie tylko człowieka). Kannabinoidami nazywamy wszystkie substancje oddziałujące na układ endokannabinoidowy. Receptory tego układu rozsiane są po całym ciele, a miejsca ich szczególnej koncentracji stanowią jednocześnie miejsca, na które oddziaływują kannabinoidy. Receptory tego układu (CB1 i CB2) najprościej porównać do zamków – zaprojektowano je tak, by otwierał je jeden konkretny model klucza. Tym naturalnym kluczem są endokannabinoidy – kannabinoidy syntezowane przez sam organizm. Najbardziej znanymi z endokannabinoidów są anandamid (jego działanie stymuluje THC) i 2-arachidonoglicerol (2-AG, jego roślinnym “bliźniakiem” jest CBD).

Dojdziemy jeszcze do różnic między różnymi receptorami i różnymi sposobami oddziaływania na nie. Na razie, żeby dopełnić obrazu, musimy jeszcze wspomnieć o “wytrychach” – substancjach, które, choć nie pochodzą z ciała, także otwierają endokannabinoidowe “zamki”. W przypadku układu endokannabinoidowego tymi “wytrychami” są oczywiście kannabinoidy roślinne (“fitokannabinoidy”, substancje takie jak THC czy CBD), ale także kontrowersyjne kannabinoidy syntetyczne. Warto pamiętać, że zdolność łączenia się z naturalnymi receptorami substancji pochodzenia zewnętrznego nie jest niczym wyjątkowym – w ten sposób oddziaływują na nas kawa, alkohol, opiaty… Niektóre “wytrychy” są wręcz tak doskonale wykonane, że receptory “wolą” je od oryginalnego klucza – na tym, między innymi, polega niebezpieczeństwo stosowania opiatów. W przypadku kannabinoidów nie mamy tego problemu, co nie zmienia faktu, że kannabinoidy pochodzenia roślinnego potrafią oddziaływać na nasz organizm na wiele różnych sposobów.

Agonisty, antagonisty – pokrętna gramatyka neuroprzekaźników

Zanim przejdziemy do działania samego CBD należy jeszcze doprecyzować, co mamy na myśli mówiąc o “oddziaływaniu” danej substancji na receptor. W największym uproszczeniu chodzi o przyłączenie się związku x do zakończenia synapsy i pobudzenie jej do przesłania sygnału elektrycznego. Substancja, która tak działa, nazywana jest “agonistą”. Agonisty (tak właśnie wygląda odmiana tego słowa, zapytajcie Miodka!) są więc najprostszą formą oddziaływania i odpowiadają metaforze klucza otwierającego zamek z poprzedniego akapitu.

Skoro istnieją agonisty, istnieją również antagonisty – czyli substancje wywołujące efekt przeciwny – blokadę działania danego receptora. Z tego powodu agonisty nazywane też bywają blokerami. Podobnie działają odwrotne agonisty – jak można się domyślić, są to związki, które funkcjonują jak agonisty (tj. przyłączają się do receptorów w taki sam sposób i w tym samym miejscu), ale ich działanie jest odwrotne.

Warto wiedzieć, że w przypadku wielu substancji granica między działaniem agonistycznym a antagonistycznym jest płynna i zależy od dawki substancji.

Na koniec trzeba wymienić jeszcze jeden rodzaj oddziaływania na receptory, którego znajomość przyda się nam przy omawianiu CBD. Chodzi o modulację allosteryczną – proces, w którym substancja modyfikuje sposób oddziaływania receptora. W przypadku modulacji pozytywnej receptor będzie żywiej reagował na pobudzenie i mocniej przesyłał sygnały, w przypadku modulacji negatywnej – odwrotnie. W przypadku działania tego typu związki wiążą się z receptorami w innych miejscach – o ile w przypadku “zwykłego” działania agonistycznego i antagonistycznego (a także działań odwrotnych) miejscem wiązania jest “standardowy port” i mówimy o miejscu ortosteryczym, o tyle w przypadku modulacji allosterycznej substancja przyłączy się do – zgadliście – miejsca allosterycznego. Tyle terminologii.

CBD i układ endokannabinoidowy

W końcu przechodzimy do oddziaływania samego CBD. Jak zobaczymy – sposób jego oddziaływania na układ endokannabinoidowy jest złożony – i bynajmniej nie oczywisty. Pierwszym zaskoczeniem może być już fakt, że CBD wykazuje dość niskie powinowactwo z receptorami endokannabinoidowymi. Oznacza to, że receptory tego układu dość niechętnie wiążą się z CBD – zdecydowanie bardziej “preferują” naturalny anandamid, albo psychoaktywne THC (jeśli oczywiście zdarzy się tak, że CBD i THC będą podane łącznie).

Jeśli chodzi o receptor CB1, długo sądzono, że CBD jeśli już się z nim wiąże, to jest jego słabym antagonistą. Badania z 2015 roku wykazały jednak, że oprócz słabego działania antagonistycznego, CBD wiąże się z tym receptorem również w trochę innym miejscu i inny sposób. Okazało się, że CBD jest także silnym negatywnym modulatorem allosterycznym receptora CB1. Najbardziej spektakularne efekty przynosiła ta właściwość w obecności THC. Już od jakiegoś czasu wiedziano, że CBD znacząco łagodzi psychotyczny potencjał swojego “złego bliźniaka”. Teraz dowiedziono, że właściwość ta wynika z modyfikowania przez kannabidiol sposobu działania THC na receptor CB1.

Przejdźmy dalej. Drugim głównym receptorem układu endokannabinoidowego jest receptor CB2. Pośród wielu innych funkcji odpowiada on za proces powstawania stanów zapalnych. W przypadku CB2 ponownie mamy do czynienia z odwrotnym działaniem THC i CBD. Podczas gdy ten pierwszy odpowiada za pobudzenie receptorów, CBD jest odwrotnym agonistą receptora CB2, osłabia więc jego działanie. Temu mechanizmowi można przypisać przeciwzapalne właściwości CBD, warto jednak zwrócić uwagę, że wykazano, że kannabidiol jest jednak dość słabym odwrotnym agonistą CB2, więc jego oddziaływanie na receptor jest nieznaczne.

Skąd więc bierze się bogate dobroczynne działanie kannabidiolu, skoro na jeden receptor “dedykowanego” kannabinoidom układu działa on nieznacznie i raczej hamując działanie THC (a przecież mówimy tu głównie o prozdrowotnych działaniach konopi, w którym THC nie uświadczymy), a na drugi oddziaływuje jedynie nieznacznie? Otóż bogactwo efektów CBD wynika zarówno z działania pośredniego na układ endokannabinoidowy, jak i z jego plejotropii – wpływania na szeroki wachlarz różnych innych układów. Jako, że to drugie zagadnienie, choć niezwykle ciekawe, jest również dość złożone, przyjrzymy mu się w następnym artykule, w ostatniej części niniejszego wyjaśnimy zaś pośredni wpływ CBD na układ endokannabinoidowy.

 

Nie tylko receptory. O pośrednim wpływie CBD na układ endokannabinoidowy

CBD wpływa na układ endokannabinoidowy również na dwa inne sposoby – modyfikując działanie regulujących go enzymów i białek transportujących, a poprzez to – stężenie samego anandamidu – “domyślnego” endokannabinoidu.

Zacznijmy od enzymów. Gdy mowa o układach ciała, często zapomina się, że układ tworzą nie tylko receptory i “dedykowane im” neuroprzekaźniki, ale i regulujące działanie całego tego mechanizmu enzymy. W przypadku układu endokannabinoidowego kluczowym enzymem jest hydrolaza amidów kwasów tłuszczowych (FAAH). FAAH jest odpowiedzialny za rozkładanie (metabolizm) anandamidu, a CBD jest jego inhibitorem. Innymi słowy – kannabidiol sprawia, że enzym, który powinien rozkładać anandamid nie działa tak wydajnie jak powinien, co prowadzi do zwiększonej koncentracji anandamidu w układzie, a więc jego zwiększonego oddziaływania. Jak widzimy, CBD nie działa tutaj bezpośrednio, a jedynie wzmaga działanie naturalnego elementu tego układu. Wszystko pięknie, ale odkryto również, że CBD jest jednak dość słabym inhibitorem FAAH – nie można więc efektów działania kannabidiolu wiązać jedynie (bądź choćby w znacznej mierze) z jego interakcjami z enzymami.

Oczywiście działanie CBD wiąże się z jego oddziaływaniem na wiele drobnych elementów układu endokannabinoidowego (i nie tylko). Następną częścią tego układu, na jaką wpływ wykazuje kannabidiol, są białka transportujące kwasy tłuszczowe – FABP. Jak sama nazwa wskazuje, proteiny te odpowiedzialne są za transport – w tym przypadku wiążą one anandamid w synapsach i transportują poza nie, gdzie ulega on rozłożeniu przez wspomnianą wyżej hydrolazę FAAH. Podobnie też jak w jej przypadku, także i tutaj CBD skutecznie konkuruje z anandamidem o uwagę FABP-ów i samo się z nim wiąże. Powtarza się sytuacja z hydrolazą – dzięki heroicznemu poświęceniu się CBD, mniej anandamidu jest transportowane “na przemiał”, więc więcej tego przekaźnika pozostaje w układzie, mocniejsze jest więc jego działanie.

“Czyszczenie” przez FABP (albo inne związki) synaps z neuroprzekaźników nazywane jest wychwytem zwrotnym, a zwalnianie tego procesu jest wykorzystywane przez wiele różnych leków i substancji psychoaktywnych (na przykład tak – oczywiście na całkiem inne układy – działa najprawdopodobniej psychedelik LSD). Możemy więc powiedzieć, że CBD jest inhibitorem wychwytu zwrotnego anandamidu. Brzmi świetnie, ale jak widzieliśmy powyżej to jedynie część mechanizmu działania kannabidiolu.

 

Jedna substancja – wiele możliwości

Zarysowaliśmy wstępnie działanie CBD na układ endokannabinoidowy. Jak wspominaliśmy – CBD oddziaływuje również na wiele innych układów i z tego wynika szerokie spektrum jego dobroczynnego działania, tymi interakcjami zajmiemy się jednak w następnym artykule. Tymczasem podsumujmy w skrócie co wiemy o wpływie CBD na układ endokannabinoidowy:

  • CBD jest słabym antagonistą receptorów CB1 (co może wiązać się z jego właściwościami przeciwbólowymi
  • CBD jest silnym negatywnym modulatorem allosterycznym receptora CB1 (znacząco osłabia psychoaktywne i psychotyczne działanie THC – oczywiście w sytuacji, w której podawane są razem, ale generalnie tę właściwość można wiązać antypsychotycznym i uspokajającym działaniem kannabidiolu)
  • CBD jest słabym odwrotnym agonistą receptora CB2 (co wiąże się z jego właściwościami przeciwzapalnymi)
  • CBD jest inhibitorem hydrolazy amidów kwasów tłuszczowych (spowalnia rozkład anandamidu)
  • CBD jest inhibitorem wychwytu zwrotnego anandamidu (czyli utrzymuje jego stężenie w układzie na wysokim poziomie)

Jak widzimy, zróżnicowane działanie CBD na jeden układ tylko do pewnego stopnia wyjaśnia mechanizm dobroczynnego działania konopi na ludzki organizm. Dostrzegamy pewne przesłanki świadczące o potencjale przeciwbólowym i przeciwzapalnym CBD jako takiego, ale generalnie widzimy, że jego działanie ma głównie charakter niebezpośredni – tj wzmacniający właściwości anandamidu – natywnego neuroprzekaźnika układu endokannabinoidowego.

Jednocześnie widzimy, że aby w pełni zrozumieć bogate spektrum działania kannabidiolu trzeba będzie wyjść poza układ endokannabinoidowy i spojrzeć na wpływ CBD na inne układy. Uczynimy to w następnym artykule.

 

Źródła:
K. Ahn, M. K. McKinney, B. F. Cravatt: Enzymatic Pathways That Regulate Endocannabinoid Signaling in the Nervous System
G. Bennett: Does CBD Bind at the CB1 Receptor? Yes and No
P. Morales, D. P. Hurst, P. H. Reggio: Molecular Targets of the Phytocannabinoids-A Complex Picture
How CBD Works

THC & CBD – Promiscuous Partners With Many Receptors
Turned on By Cannabinoids – CB1 Receptor Pharmakology