CBD i serotonina

CBD i serotonina

Niedawno zajmowaliśmy się szczegółowo mechanizmem oddziaływania CBD na układ endokannabinoidowy. Interakcja ta jest niezwykle złożona i obejmuje różne sposoby wiązania się kannabidiolu z receptorami, jak również i jego efekty pośrednie (przede wszystkim wpływ na anandamid). Przy tej okazji wspomnieliśmy, że oddziaływanie najważniejszego kannabinoidu konopi na ludzki organizm jest daleko bardziej złożone i obejmuje również jego zaskakujące związki z tak różnymi systemami jak układ waniloidowy, adenozynowy, dopaminowy, a nawet opioidowy. Kontynuując naszą mini-serię, dziś zajmiemy się związkami CBD z jednym z najważniejszych i najbardziej wszechstronnych systemów regulujących działanie ludzkiego organizmu – układem serotoninowy. Oddziaływanie CBD na ten układ dopiero poznajemy (jak też i wpływ kannabidiolu na wiele innych systemów), więc choć wiele przesłanek sugeruje, że serotonina ma istotny związek z prozdrowotnymi i leczniczymi właściwościami kannabidiolu, nie sposób jeszcze dokładnie zidentyfikować mechanizmu tego dobroczynnego wpływu. Wraz ze skomplikowaną naturą interakcji CBD z pozostałymi układami dowodzi to tylko jak złożone potrafi być działanie substancji z roślinnej farmakopei.

Rozwiązła cząstka

Sam fakt, że możemy analizować mechanizm działania CBD na tak wielu płaszczyznach i z uwzględnieniem tak wiele różnych układów wynika z plejotropii i promiskuityzmu kannabinoidów. Te pojęcia są w tym kontekście ściśle ze sobą powiązane: plejotropia oznacza, że dana substancja wykazuje więcej niż jeden specyficzny efekt, a promiskuityzm – to, że posiada ona więcej niż jeden cel farmakologiczny, czyli, że wiąże się z więcej niż jednym typem receptorów. To właśnie ta druga właściwość – “rozwiązłość” kannabinoidów – skłania cząsteczki do poszukiwania więcej niż jednego molekularnego partnera i sprawia, że możemy rozpatrywać działanie CBD także poza “dedykowanym” mu układem endokannabinoidowym.

Warto zwrócić uwagę, że farmakologiczny promiskuityzm jest zjawiskiem typowym raczej dla substancji pochodzenia naturalnego i wczesnej generacji leków. Dzieje się tak z prostej przyczyny – producentom leków zależy na możliwie silnym i selektywnym działaniu ich produktu, koncentracja na jednym celu pozwala też uniknąć potencjalnych efektów ubocznych. Natura jest zaś rozrzutna i obce są jej takie rozterki. Substancje występujące w czystej postaci w roślinach – takie jak właśnie kannabinoidy z CBD i THC na czele – będą więc często wykazywać pełen wachlarz właściwości prozdrowotnych. Jest to ich nieoceniona zaleta z punktu widzenia ogólnego pozytywnego działania na organizm (więc na przykład w przypadku CBD traktowanego jako suplement diety), z punktu widzenia potencjalnych medycznych zastosowań konopi – już mniej. Stąd też, dla ogólnych zastosowań prozdrowotnych najlepiej sprawdzać się będą wyciągi z całych roślin, podczas gdy przemysł farmaceutyczny zainteresuje się raczej izolatami (współistnienie wielu kannabinoidów i ich synergie dodatkowo utrudniają działanie selektywne), bądź wręcz po “poprawionymi” kannabinoidami syntetycznymi, potencjalnie bardziej skupionymi na jednym tylko wymiarze działania.

Zanim przejdziemy do tego, jak CBD oddziaływuje na układ serotoninowy, warto jeszcze zwrócić uwagę, że samo występowanie tego typu “pobocznych” interakcji zależy od koncentracji substancji. O ile w przypadku mniejszej dawki kannabidiolu będzie on wykazywał jedynie pewne efekty związane z działaniem na układ endokannabinoidowy, o tyle wraz ze wzrostem stężenia w organizmie zacznie on wywierać wpływ także na kolejne układy.

Układ serotoninowy

W ogromnym skrócie serotonina nazywana jest “hormonem szczęścia”. W istocie, istnieją mocne dowody wiążące ją z regulacją nastroju, a depresję z zaburzeniami gospodarki serotoninowej, substancja ta ma jednak znacznie bardziej złożone działanie. Serotonina jest podstawowym neuroprzekaźnikiem układu serotoninowego (poprawniej – serotoninergicznego) i oprócz regulacji działania ośrodkowego układu nerwowego wpływa także na funkcjonowanie wielu innych neuroprzekaźników… a także układu trawiennego (90% serotoniny powstaje w jelitach!). W konsekwencji serotonina reguluje tak różnorodne funkcje ciała i zachowania jak: agresja, uczenie się, apetyt, sen, świadomość i dążenie do satysfakcji.

Z chemicznego punktu widzenia serotonina to 5-hydroksylowa pochodna tryptaminy (tu pewnie zastrzygą uszami miłośnicy psychedelii), i określana jest często w skrócie jako 5-HT. Serotonina wiąże się z receptorami serotoninowymi (również nazywanymi 5-HT) których zidentyfikowano aż siedem różnych typów (a w obrębie każdego z nich istnieją dodatkowe podtypy). Wszystkie (poza jednym) typy receptorów serotoninowych sprzężone są (podobnie jak receptory układu endokannabinoidowego) z białkiem G – na razie jednak zostawmy ten wątek, wrócimy do niego później.

Większość leków i substancji oddziałujących na organizm poprzez układ serotoninowy jest bądź agonistami receptorów serotoninowych (działa na nie pobudzająco), bądź tych receptorów antagonistami (hamując ich działanie). Do pierwszej grupy związków należą np. substancje psychedeliczne takie jak LSD czy meskalina (agoniści receptora 5-HT2A), do drugiej – leki antypsychotyczne.

CBD i układ serotoninowy

Jak już wyjawiliśmy – CBD oddziaływuje na układ serotoninowy. Oczywiście kannabidiol wiąże się z receptorami serotoninowymi dopiero od pewnego stężenia, oddziaływuje jednak na kilka różnych receptorów, wykazując zróżnicowane działanie. Jest to o tyle intrygujące, że – jak pisaliśmy ostatnio – CBD wykazuje przy tym dość słabe powinowactwo z receptorami układu endokannabinoidowego, a więc układu poniekąd mu “dedykowanego”.

Z właściwości CBD wiązania się z różnymi typami receptorów, a także z istotnej i zróżnicowanej roli, jaką w ludzkim organizmie odgrywa serotonina, wynika szeroki wachlarz efektów oddziaływania kannabidiolu na układ serotoninowy. Omówmy najważniejsze z nich, mając w pamięci, że wiele z tych właściwości dopiero zaczynamy poznawać, wcześniej wiążąc te aspekty działania konopi z działaniem układu endokannabinoidowego.

I tak, Jose Alexandre Crippa i jego współpracownicy z Uniwersytetu Sao Paulo oraz z londyńskiego King’s College przyglądali się znanemu już od jakiegoś czasu związkowi CBD ze stresem, niepokojem i stanami lękowymi. Okazało się, że w odpowiednio dużych dawkach CBD wykazuje działanie uspokajające nie tylko przez oddziaływanie na układ endokannabinoidowy (konkretnie – przez allosteryczną modulację jego receptorów CB1 i wstrzymanie wychwytu zwrotnego anandamidu), ale także – a może nawet przede wszystkim – poprzez oddziaływanie na receptor 5HT1A. Co interesujące, te same badania nie wykazały bezpośredniego wpływu CBD na endokannabinoidowe receptory CB1 i CB2. Dalsze badania wykazały, że CBD można w istocie traktować jako umiarkowanego agonistę receptora 5HT1A, który ma związek właśnie ze stanami lękowymi, a także uzależnieniami, apetytem, snem, odczuwaniem bólu i nudnościami. Agonistą tego ważnego receptora jest także anandamid – produkowany przez ciało endokannabinoid, którego stężeniem w synapsach skutecznie zarządza CBD – działanie kannabidiolu na 5HT1A jest więc co najmniej dwutorowe.

Warto dodać, że istotnym silnym (silniejszym niż CBD) agonistą receptora 5HT1A jest również CBDA – kwas kannabidiolowy, nieutleniona, kwasowa wersja kannabidiolu obecna przede wszystkim w świeżych i młodych roślinach, a do pewnego stopnia również w konopnych wyciągach z całych roślin.

Kolejnym istotnym celem farmakologicznym CBD w układzie serotoninergicznym jest jego receptor 5HT2A. Receptor ten jest odpowiedzialny między innymi za stres, stany lękowe, bóle głowe, a nawet doświadczenia psychedeliczne (środki takie jak LSD czy meskalina są jego potężnymi agonistami). CBD wykazuje słabe powinowactwo z 5HT2A i prawdopodobnie jest jego słabym antagonistą – tłumaczyłoby to zarówno antypsychotyczne i uspokajające właściwości kannabidiolu, jak i jego zdolność do tonowania psychotycznych efektów THC tam, gdzie związki te występują w znaczących ilościach razem (czyli w marihuanie, w przypadku konopi siewnych oczywiście nie ma mowy o zauważalnym działaniu tetrahydrokannabinolu).

Trzeci z interesujących nas celów farmakologicznych  – receptor 5HT3A – jest o tyle ciekawy, że działa na innej zasadzie niż sześć pozostałych typów receptorów serotoninowych. 5H3TA nie jest sprzężony z białkiem G, zamiast tego działa jak kanał jonowy. Receptor ten odpowiada za zmiany nastroju, mdłości oraz sygnalizowanie bólu. Antagonisty 5H3TA stosowane są do leczenia mdłości i wymiotów wywoływanych chemioterapią. Kannabinoidy takie jak CBD są silnymi negatywnymi modulatorami allosterycznymi receptora 5H3TA. Oznacza to, że kannabidiol zmienia strukturę kanału w ten sposób, że mniej “chętnie” przyłącza on swój natywny neuroprzekaźnik, czyli serotoninę. W ten sam sposób działa też zresztą też anandamid – kannabinoid endogenny. Biorąc pod uwagę bezpośredni wpływ CBD na receptor 5HT3A, jak i jego istotną rolę w gospodarce anandamidem, można domyślać się, że przynajmniej część z przeciwwymiotnych własności kannabidiolu może mieć związek z układem serotoninergicznym.

Na koniec warto jeszcze wspomnieć na pośredni wpływ CBD na układ serotoninergiczny. Podobnie jak to ma miejsce w przypadku układu endokannabinoidowego (choć tam wpływ niebezpośredni jest głównym mechanizmem działania CBD), tak i w przypadku układu serotoninowego kannabidiol może działać również regulując metabolizm i podać samego natywnego neuroprzekaźnika tego układu – w tym przypadku serotoniny. Odbywa się to na dwa sposoby. Po pierwsze, układ endokannabinoidy wpływa na funkcjonowanie jąder szwu – czyli jednego z głównych obszarów powstawania serotoniny. Zwiększona aktywność układu endokannabinoidowego (mająca związek z podaniem CBD i zwiększoną ilością anandamidu) stymuluje produkcję i wyrzut serotoniny, “podkręcając” cały jej układ nawet i bez bezpośredniego oddziaływania CBD ma jego receptory. Jednocześnie CBD może zwiększyć podaż serotoniny również na drugi sposób – choć aktywuje ono receptory serotoninowe, w przeciwieństwie do serotoniny nie wywołuje ono efektu sprzężenia zwrotnego. Układ serotoninergiczny nie “rozpoznaje” CBD jako “swojego”, a więc nie następuje wychwyt zwrotny serotoniny i wstrzymanie jej produkcji, co sprawia, że w obecności kannabidiolu więcej jej pozostaje w synapsach.

Splątane receptory

Żeby jeszcze bardziej skomplikować obraz tego, jak CBD oddziałuje na ludzki organizm, wspomnieć trzeba jeszcze o interesującym zjawisku łączenia się receptorów różnych układów. Receptory sprzężone z białkiem G (nawet należące do innych układów) mogą czasem ulec pewnemu splątaniu tworząc dimery. Już w roku 2002 naukowcy z Uniwersytetu Seattle odkryli, że zjawisku dimeryzacji ulegają receptory kannabinoidowe CB1 –  łącząc się z innymi receptorami tego typu tworzyły one homomery. Następnie w roku 2013 grupa hiszpańskich naukowców zaobserwowała tworzenie się splotów receptorów 5HT1A z receptorami CB2 i oddziaływanie na takie heteromery CBD, które wykazywało w ten sposób właściwości neuroochronne. Zarówno powstawanie dimerów receptorów układów endokannabinoidowego i serotoninergicznego, jak i oddziaływanie na takie twory CBD i pozostałych kannabinoidów jest jednak wciąż bardzo słabo przebadane.

CBD i serotonina – efekty dla zdrowia

Oddziaływanie CBD na układ serotoninowy jest faktem. Wciąż jednak trudno jest określić które z prozdrowotnych właściwości kannabidiolu wynikają z jego interakcji z układem endokannabinoidowym, a które z jego wpływu na układ serotoninergiczny. Dotychczasowe badania sugerują, że przynajmniej część efektów antypsychotycznych, antydepresyjnych, stabilizujących nastrój i funkcje snu oraz przeciwwymiotnych konopi można wiązać z działaniem serotoniny, by ustalić skalę tego wpływu niezbędne są jednak dalsze badania.

Na koniec trzeba jeszcze podkreślić jedną kwestię. Aktywacja dalszych celów farmakologicznych kannabinoidów następuje w ich wyższych stężeniach – a więc w przypadku podawania preparatów medycznych, bądź izolatów. Biorąc pod uwagę, że jedyną legalnie i szeroko dostępną w Polsce formą CBD są wyciągi z całych roślin o statusie suplementów diety – a więc środki o umiarkowanej zawartości kannabidiolu – należy z całą mocą stwierdzić, że konsumenci sięgający po preparaty konopi w celach prozdrowotnych będą raczej korzystać z efektów związanych z aktywacją układu endokannabinoidowego. Tym samym, w ich przypadku wpływ CBD na układ serotoninergiczny pozostanie nieznaczny. Jeżeli zaś chodzi o specyficzne, ściśle medyczne stosowanie kannabidiolu i potencjalne wykorzystanie jego interakcji z serotoniną, wciąż czeka ono na dalsze badania. Dopiero wtedy będzie można mówić o praktycznym znaczeniu oddziaływania CBD na układ serotoninergiczny – i prawdopodobnie będzie ono istotne jedynie dla pacjentów korzystających ze środków o statusie leków. Dla pozostałych – czyli dla sięgających po konopne suplementy diety w celach prozdrowotnych – relacja CBD i układu serotoninergicznego pozostanie raczej akademicką ciekawostką o nieznacznych konsekwencjach praktycznych.

 

Źródła:
CBD and the Psychedelic Receptor.
CBD and the Serotonin System.
J. Franklin: Cannabinoid Regulation of Serotonin 2A (5-HT2A) Receptor Signaling.
How CBD Works.
A. de Mello Schier, NP. de Oliveira Ribeiro i inni: Antidepressant-like and anxiolytic-like effects of cannabidiol: a chemical compound of Cannabis sativa.
P. Morales, Dow P. Hurst, P. Reggio: Molecular Targets of the Phytocannabinoids-A Complex Picture.
M. Pelz, K. Schoolcraft, C. Larson, M. Spring, H. López: Assessing the role of serotonergic receptors in cannabidiol’s anticonvulsant efficacy.
L. Resstel,1 R. Tavares, S.Lisboa, S. Joca, F. Corrêa,F. Guimarães: 5-HT1A receptors are involved in the cannabidiol-induced attenuation of behavioural and cardiovascular responses to acute restraint stress in rats.
E. Russo, A. Burnett, B. Hall, K. Parker: Agonistic properties of cannabidiol at 5-HT1a receptors.
THC & CBD – Promiscuous Partners With Many Receptors.
J1. Wager-Miller, R. Westenbroek, K. Mackie: Dimerization of G protein-coupled receptors: CB1 cannabinoid receptors as an example.